Leucemia mieloide cronica inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)

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Leucemia mieloide cronica inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)

Gli ultimi orizzonti terapeutici della leucemia mieloide cronica hanno previsto l’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) che si dimostrano dei presidi farmacologici in grado di bloccare la proliferazione neoplastica. Il quadro patologico della leucemia mieloide cronica è da ascrivere ad un processo di espansione clonale di cellule della serie granulocitaria, come conseguenza dello sviluppo della alterazione cromosomica t(9;22)(q34;q11), che determina la formazione del cromosoma Philadelphia (Ph). A causa del trasferimento di un segmento di DNA da un cromosoma ad un altro si viene a formare il gene ibrido BCR/ABL1 che viene tradotto in una proteina di fusione ad attività tirosin-chinasica costitutiva, responsabile della proliferazione senza controllo delle cellule Ph+. La terapia a base di Imatinib ha costituito il primo TKI che ha portato dal punto di vista medico dei buoni risultati,  evidenziati con la neutralizzazione dell’oncoproteina BCR-ABL con inibizione della fosforilazione dei suoi target e la proliferazione delle cellule Ph+. Il farmaco oltre a mostrare una positiva risposta in termini di trattamento, si è dimostrato anche altamente tollerabile e gli effetti collaterali sono trattabili. Grazie alla terapia con Imatinib è stato possibile ridurre drasticamente la progressione della malattia alla fase blastica, e dal punto di vista della prognosi si sono rilevate delle modifiche significative favorendo un più alto livello di sopravvivenza. Altre notizie su: https://www.ail.it/patologie-e-terapie/news-ematologiche/512-la-leucemia-mieloide-cronica-una-malattia-modello-del-successo-della-terapia-target.

Le nuove generazioni di inibitori

leucemia mieloide cronica inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)

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Nonostante la rilevante efficacia terapeutica dell’Imatinib, alcuni pazienti affetti da leucemia mieloide cronica hanno manifestato intolleranza, per cui hanno interrotto la terapia, in altri casi la sospensione è stata dovuta ad una risposta non ottimale. La resistenza ai TKI è emersa con la perdita della risposta citogenetica e/o molecolare, talvolta è stata notata comparsa di mutazioni puntiformi nel sito di legame dell’oncoproteina BCR-ABL con il farmaco. Per scongiurare questi effetti, i ricercatori hanno messo a punto delle nuove molecole farmacologiche ad attività tirosin-chinasica, si tratta degli inibitori di seconda generazione quali Dasatinib e Nilotinib che si dimostrano più potenti dell’Imatinib. Gli inibitori di ultima generazione consentono di coniugarsi con maggiore affinità con l’oncoproteina BCR-ABL generando delle risposte molecolari più solide nei soggetti che avevano evidenziato delle specifiche mutazioni quali: la mutazione T315I resistente ai TKI di prima e seconda generazione. Per contrastare tali mutazioni la ricerca farmacologica ha formulato dei TKI più efficaci, si tratta dei nuovi TKI di seconda (Bosutinib) e di terza generazione (Ponatinib) che possiedono un peculiare profilo di efficacia e tollerabilità. Per scongiurare la comparsa di possibili effetti collaterali di tipo metabolico e/o cardiovascolare nei pazienti, si procede con una valutazione del profilo clinico-cardiovascolare del soggetto prima e durante il trattamento farmacologico.

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